Tabell 2, anbefalt oppfølgning av melanompasienter:

Handlingsprogram
Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av maligne melanomer.

Siste publiserte utgave vil alltid ligge på Helsedirektoratets hjemmeside og vil bli løpende oppdatert.

I påvente av publisering vil nye vedtak i Norsk melanomgruppe publiseres på vår hjemmeside. Her følger vedtak etter møte 20 november 2019 om oppfølgning og kirurgi som i februar sendes til oppdatering av handlingsprogrammet (referansene er satt som (xx), men vises i handlingsprogrammet når det publiseres (beklager formateringsfeil som gjør dokumentet vanskeligere å lese):



 
Bildediagnostikk som ledd i utredning og staging

Anbefalingene i kapitlet er basert på eksisterende kunnskap om risiko for fjernmetastaser på
diagnosetidspunktet. Risikoen er avhengig av både T- og N-status[1]. Avgjørelsen om indikasjon for
bildediagnostikk tas på bakgrunn av patologiresultat etter tumoreksisjon og SN-biopsi,
samt eventuelt nærvær av klinisk detekterbare metastaser.

Det finnes ingen evidens for økt overlevelse som effekt av bildediagnostikk ved melanom,
hverken i forbindelse med staging eller i oppfølging. De fleste studier som er
utført er av retrospektiv art, og prospektive, randomiserte studier av høy
kvalitet mangler. Det betyr at våre konsensusanbefalinger i hovedsak er basert
på studier med lavt evidensnivå. Vi har i stor grad benyttet oppdaterte
retningslinjer fra Australia og USA som grunnlag for arbeidet [2-4].

I høyrisikogruppen for utvikling av fjernmetastaser medregnes de tykkeste
melanomene med ulcerasjon (stadium IIC)
og melanomer med klinisk detekterbare lymfeknutemetastaser (stadium IIIB og
IIIC) [1]. I tillegg kommer gruppen med klinisk erkjent
fjernmetastasering (stadium IV), som kan ha ytterligere okkult metastatisk
sykdom.

De fleste studier viser at PET/CT har høyere sensitivitet og spesifisitet enn CT for
deteksjon av metastaser fra melanom [2,
5] Metoden avbilder dessuten hele kroppen, i motsetning
til ved CT-undersøkelse, der ekstremitetene utelates.

Sensitiviteten for å avdekke hjernemetastaser er begrenset ved både PET/CT og CT, mens MR
caput både har høy sensitivitet og spesifisitet for påvisning av metastaser i
hjerneparenchymet [3,6,18].

Ultralyd av regionale lymfeknutestasjoner før SN-biopsi er kun hensiktsmessig ved
klinisk mistanke om lymfeknutemetastaser[7]



Anbefalinger for bruk av PET/CT og
MR caput til staging:

Generelt:

Positron emisjon tomografi (PET) med radioaktivt merket glukose (FDG - Fluorodeoxyglukose) brukes til å identifisere metabolsk aktive områder som kan representere metastatisk sykdom. CT utført i forbindelse med PET bidrar til å anatomisk lokalisere lesjoner og øker den diagnostiske treffsikkerheten til PET CT utført i forbindelse med PET er oftest
lavdose uten intravenøs kontrast. FDG PET/CT kan være nyttig ved deteksjon av
okkulte metastaser fra melanom hos asymptomatiske pasienter i høyrisikogruppen [8]. Metodens sensitivitet er avhengig av lesjonenes størrelse, lokalisasjon og opptaksintensitet.
Lesjoner med diameter < 3-5 mm kan ikke karakteriseres.

MR caput med intravenøs kontrast har høy sensitivitet for
påvisning av hjernemetastaser. Tidlig diagnostikk av metastaser til CNS er
viktig fordi klinisk symptomatiske hjernemetastaser er assosiert med betydelig
morbiditet og dårlig overlevelse, samtidig som utfall av behandling er
betydelig bedre hos pasienter med lav CNS-tumorbyrde og /eller asymptomatiske
metastaser [9]. Hjernemetastaser
forekommer hos <5% av pasienter med stadium I-IIIB sykdom, og bør derfor kun

benyttes for staging av høyrisikopasienter [4, 10].


Stadium I-IIB

Nytteverdien av PET/CT er liten for pasienter med tynne til intermediært tykke melanomer. Undersøkelsens
sensitivitet er i henhold til studier lav
ved stadium I-II sykdom, og bildediagnostikken medfører svært sjelden endring i
den kliniske håndteringen [2, 11]. Falske positive
funn kan medføre unødvendige invasive prosedyrer og/eller belastende
kontrollopplegg med betydelig innvirkning på livskvalitet. I tillegg kommer hensynet
til strålebelastning [2].

Rutinemessig PET/CT eller MR caput anbefales ikke for staging i denne pasientgruppen [2].


Stadium IIC

Studier viser ingen klinisk nytteverdi ved bruk av PET/CT ved stadium I og II - sykdom
sett under ett, men basert på tall for 10-års overlevelse skiller
stadium IIC seg ut som en høyrisikogruppe [1]. Flere studier, som oftest retrospektive
i design, viser at sensitiviteten for deteksjon av metastaser ved PET/CT er høy
ved tykke melanomer med ulcerasjon (T4b) [2, 11]. Ulcerasjon er, isolert sett, en negativ prognostisk
faktor, idet pasienter med ulcererte tynne melanomer har samme overlevelse som pasienter
med ikke - ulcererte tykke melanomer [1, 12]. I følge American
Joint Committee on Cancer Eighth Edition Cancer Staging Manual er tall for
10-års overlevelse ved T1a - og T4b - melanomer
henholdsvis 98% og 75% [12].

Bruk av PET/CT for staging ved stadium IIC – sykdom anbefales.



Stadium III

Stadium IIIA:

Sentinel node - positive pasienter (mikrometastaser uten klinisk palpable lymfeknuter)

Flere retrospektive studier viser at bildediagnostikk (PET/CT eller CT) påviser
okkulte metastaser hos kun 0,5 – 3,7% i denne pasientgruppen[2] [13,
14], Prognose hva gjelder 10-års overlevelse er bedre enn
ved stadium IIC - sykdom [15]. Bildediagnostikken medfører
svært sjelden endring i den kliniske håndteringen. Falske positive
funn kan medføre unødvendige invasive prosedyrer og/eller belastende
kontrollopplegg med betydelig innvirkning på livskvalitet. I tillegg kommer hensynet
til strålebelastning. [13].

Rutinemessig
bruk av PET/CT og MR caput ved staging for stadium IIIA - sykdom anbefales ikke [3].

Ved særlige forhold (eks ung alder, stort mikrometastatisk fokus i SN (>2mm),
ekstranodal vekst, multiple mikrofoci i en lymfeknute, flere positive
lymfeknuter) anbefales indikasjon for bildediagnostikk diskutert på individuell
basis, og i forbindelse med MDT-møter.

Ved oppstart av adjuvant behandling stages og følges IIIA pasienter som IIIB.

Stadium IIIB – IIID:

Alle metastaser
som er oppdaget klinisk (satellitt-, in transit- og eller lymfeknutemetastaser)
og hos noen med klinisk okkulte metastaser (mikrometastaser) se stadieinndeling
i tabell 2 under vedlegg.

PET/CT har høy sensitivitet og spesifisitet for påvisning av fjernmetastaser hos pasienter
med klinisk palpable lymfeknutemetastaser [3, 8]. Studier viser at bruk av PET/CT på
diagnosetidspunktet medfører endret behandlingsstrategi hos 19-35% av pasienter i denne gruppen [3,16].

PET/CT anbefales før kirurgi ved stadium IIIB-IIID og MR caput anbefales for staging ved stadium
IIIB – IIID - sykdom [3]. Pasientene er aktuelle for vurdering av adjuvant behandling.

Suspekte lymfeknuter skal helst undersøkes cytologisk før henvisning
til PET-CT staging, ved høy mistanke om spredning tas de opp på melanom MDT.



Stadium IV

Disse pasientene er ofte kandidater for systemisk terapi og bildediagnostikk er
nødvendig for oversikt over tumorutbredelse før behandlingsstart. Flere studier
viser at utredning med PET/CT og MR kan føre til endret behandlingsopplegg for
denne pasientgruppen, spesielt når det i utgangspunktet er planlagt kirurgisk
inngrep [17, 18]. Påvisning av hjernemetastaser vil også kunne endre
behandlingsstrategi.

PET/CT og MR caput anbefales for fastsettelse av
tumorutbredelse ved stadium IV – sykdom.

Se Tabell 1 øverst: Bildediagnostikk etter kirurgisk lokoregional
staging



 
Melanom multidisiplinært team (MDT)

Melanom MDT skal ha ukentlige møter for å sikre god
utredning og behandling av melanompasienter. Det foreligger ikke evidens for
effekten på MDT møter for melanom, men det er vist å øke overlevelse og
kvalitet ved andre tumortyper referanser, og det antas å ha samme virkning for
melanompasienter. Den tverrfaglige tilnærmingen gjør at fornuftig videre
utredning avklares i møtet, tidstap unngås og muligheter for kliniske studier
er oppdatert. Pasienter med metastaser
stadieinndeles som angitt i kapittel 5.5 og pasienter i stadium III og IV bør diskuteres.
Pasienter i stadium I og II behøver normalt ikke å diksuteres i MDT møte, men
kan følges videre av hudlege og fastlege. Andre pasienter med vanskelige
lokalisasjoner, vanskelige patologivurderinger, vanskelige bildeutredninger er
naturlig å ta opp. Ved manglende erfaring anbefales det å henvise videre til
universitetsykehus melanom MDT.

Fastlege og involverte lokalsykehus får tilbakemelding av
konklusjon fra melanom MDT.

I melanom MDT skal følgende personer stille:

Forløpskoordinator

Spesialist i plastikkirurgi/ annen spesialist med erfaring
med melanomkirurgi

Spesialist i onkologi med erfaring med behandling av
melanompasienter

Spesialist i radiologi

Spesialist i nukleærmedisin

Spesialist i hudpatologi

Lege i spesialisering som har melanompasienter bør delta
som læringsarena; herunder presentere pasienter, skrive referat og følge opp
MDT vedtak.

Spesialist i Hud- og veneriske sykdommer deltar ved behov

Andre spesialiteter: ØNH/ hjertekirurg/
Gynekolog/ gastrokirurg deltar ved behov

Oppfølging og etterkontroll etter avsluttet kurativ behandling


Innledning


Norge er blant de land i verden med høyest forekomst og
dødelighet av malignt melanom. Insidensen er stigende (134). I løpet av de siste
årene er det innført systematisk bruk av vaktpostdiagnostikk og det har kommet
nye, mer effektive medikamenter i behandling av metastatisk sykdom. I tillegg
er det en mer aktiv holdning til kirurgi og stereotaktisk strålebehandling ved
metastatisk sykdom. Det har også vært utvikling innen billeddiagnostikk med
blant annet forbedring av ultralydteknikker og bruk av PET i kombinasjon med CT
eller MR. Det eksisterer i dag ulike anbefalinger interna­sjonalt om oppfølging
og kontroll av malignt melanom. Det finnes ingen studier som dokumen­terer
optimal rutineoppfølging av melanompasienter når det gjelder kontrollenes
innhold, frekvens eller bruk av billeddiagnostikk (135-141). De fleste studier er retrospektive
og utført på et tidspunkt med færre behandlingsmodaliteter enn i dag,
hovedsakelig bruk av kirurgi ved lokoregionalt residiv eller solitære
metastaser. Noen studier peker på at hyppig bruk av billed­diagnostikk er lite
kostnadseffektivt, mens andre peker på muligheten for bedret over­levelse ved å
oppdage residiv tidlig mens de ennå er operable. Effekt av immunterapi og
stereotaktisk hjernebestrålig er assosiert med behandlingsstart før pasienten
har utviklet omfattende metastaser. Tidlig deteksjon av metastatisk sykdom kan derfor
ha betydning for pasientens prognose (142-146). Anbefalinger om kontroll og oppfølging
av malignt melanom har vært gjenstand for revisjon i flere land de senere år,
og både Danmark, Tyskland, Sveits og USA har innført nye anbefalinger om bruk
av billeddiagnostikk hos undergrupper av pasienter (137). Adjuvant behandling blir også nå implementert
etter radikaloperert stadium 3 og 4-sykdom.

Av alle pasienter som får residiv er vel 20 % lokale
residiv; dvs. satellitt eller in-transit metastaser, 50 % i regionale
lymfeknuter og 30 % fjernmetastaser (147). Ved lokalisert malignt melanom er
tumortykkelse (Breslow) den viktigste prognostiske faktor, dernest ulcerasjon. Eldre
data viser at tumortykkelse 0,76–1,5 mm er forbundet med 25 % risiko
for lokoregionale metastaser, og tykkelse > 1,5 mm mer enn 50 %
risiko. Tilsvarende er det ved tumortykkelse 0,76–1,5 mm 8 % risiko
for fjernmetastaser, mens det ved 4 mm tykkelse er mer enn 70 % risiko
(147-148).

En europeisk multisenterstudie fra 2016 viste 5-års OS 95%–100% for
stadium I, 65%–92.8% stadium II, 41%–71% stadium III, og 9%–28% stadium IV. 5-års
residivfri overlevelse var 56% for stadium II og 28%–44% for stadium III. Det
bemerkes stor prognostisk variasjon innad i stadiene og differensieringen i oppfølgingen
bør gjenspeile dette, for eksempel mellom IIA og IIB/C og mellom IIIA og IIIB/C
(146).

Vel 80 % av residiv etter gjennomgått malignt melanom
kommer i løpet av de første 3 år, selv om residiv etter mange år også er
beskrevet. Fjernmetastaser inntreffer senere (median 24–25 måneder) enn
lymfeknutemetastaser (median 16–19 måneder) og satellitt og in-transit
metastaser (median 17 måneder) (149). En retrospektiv
studie viste at for stadium III skjer de fleste residiv i løpet av de første
2–3 år. Antall lymfeknuter med metastaser er viktigste prognostiske faktor
hvor IIIA har en langt gunstigere prognose enn både stadium IIC, IIIB og IIIC (150).

Etter nye retningslinjer er det ikke lenger indikasjon for
lymfeknutetoilette hos alle som får påvist metastase i vaktpostlymfeknute. Hos
pasienter med positiv vaktpostlymfeknute som ikke opereres med
lymfeglandeltoilette, vil et mer aktivt kontrollregime understøttet av
billeddiagnostikk være aktuelt.

1.2
Formålet med kontrollene


Å diagnostisere lokale og regionale residiv mens
de fortsatt er operable.


Diagnostisere nye melanom (2–8 %).


Gi kunnskap om egenundersøkelse og gode
solvaner. Kreftforeningen har en folder om «Hvordan sjekke egne føflekker» som
kan bestilles for utdeling til pasienter.


Gi trygghet for pasienten.


Oppdage fjernmetastaser på et tidlig stadium
hvor de ennå er egnet for behandling.

1.3
Valg av billedmodalitet

En stor multisenterstudie med over 10 000 pasienter viser
at ultralyd har høyest sensitivitet for å påvise lokoregionalt residiv og
PET-CT høyere sensitivitet enn CT på å oppdage fjernmetastaser (151). Når ultralyd benyttes
i oppfølgingen av høyrisikopasienter, skal undersøkelsen gjøres av lymfeknutestasjon(er)
identifisert med lymfescintigrafi.

Når
det er utført SN-diagnostikk på forhånd, undersøkes lymfeknutestasjon(er)
basert på lymfoscintigrafifunn. Ultralydundersøkelse av
arrområdet lokalt, samt området mellom lokalt arr og nærmeste lymfeknutestasjon(er)
anbefales for å påvise evt. in-transit metastaser. Der SN-stasjon er ukjent
gjelder følgende anbefaling:

Ved primært melanom på truncus kan tumor metastasere til
lymfeknutestasjon på motsatt side av kroppen. Ved melanom lokalisert superiort
på rygg eller thorax, bør begge axiller og collum undersøkes. Er primærtumor
lokalisert til bekken eller nedre del av abdomen, bør begge lysker undersøkes.
Ved melanom lokalisert sentralt på truncus hvor det er usikkerhet om hvor
lymfedrenasjen går, anbefales UL av både lysker og axiller bilateralt.

Ved primærtumor i hode/halsområdet anbefales undersøkelse
av begge sider collum.

Ved lokalisasjon av tumor på ekstremitet undersøkes enten
lyske eller axille samme side.

Ved ultralydvurdering av eventuelle metastatiske
lymfeknuter, benyttes følgende kriterier, basert på erfaring med
lymfeknutediagnostikk ved malignt melanom (Oslo Universitetssykehus,
Radiumhospitalet):

• Perifer perfusjon

• Tap av sentralt ekko (fettsinus), inkludert
dislokasjon av denne mot periferien

• Ballongformet lymfeknute

• Oppsvulmet/voluminøs del av lymfeknute

• Område med lavere ekko enn i lymfeknutecortex for
øvrig

• Annen uventet lymfeknutemorfologi

De tre førstnevnte kriteriene inngår i
«Berlin-kriteriene» som er godt validerte (152). Vurdering av eventuelle in-transit
metastaser er enklere siden dette er tumordeposisjoner langs lymfebaner i
områder man ikke forventer å finne lesjoner/knuter, typisk i det subcutane rom.
Ved ultralyd fremstår disse som svært hypoekkoiske.

1.4
Kontrollenes innhold

Anamnese:
vekttap, endringer i helbredet siden sist, andre nye symptomer.

Klinisk
undersøkelse:
inspeksjon og palpasjon av operasjonsarr og området fra arr til nærmeste
lymfeknutestatsjon(er) for å se etter satellitt og in-transit metastaser.
Palpasjon av alle lymfeknutestasjoner, inspeksjon av hudoverflaten

Billeddiagnostikk: Se tabell 2 

Blodprøver: Ikke rutinemessig. LD er en prognostisk faktor ved fjernmetastatisk
sykdom og del av stagingen.

Andre grupper som har høyere risiko for residiv, som for
eksempel immunsupprimerte, pasienter med systemsykdom og gravide kan trenge
tettere og mer langvarig oppfølging, men dette må vurderes individuelt.

Radiologisk utredning /oppfølging forutsetter at pasienten
er vurdert til å tåle kirurgi eller systembehandling ved påvist spredning.



1.5
Anbefalinger om kontrollenes hyppighet og bruk
av billeddiagnostikk


Se tabell 2 øverst i farger for anbefalt oppfølgning fra Norsk melanomgruppe

Andre kommentarer: Suspekte lymfeknuter skal helst
undersøkes cytologisk før henvisning til PET-CT , ved høy mistanke om spredning tas de opp
på melanom MDT. Stadium IIIA stages og følges som IIIB ved oppstart av adjuvant
behandling.


Det er svært viktig
at man stager etter AJCC 8th edition der IIIA defineres slik:

T-stadium maks 2 a
(1-2 mm uten ulcerasjon) og maks N2a (2-3 lymfeknuter med mikrometastaser).